结节性硬化症 (TSC) 是一种神经系统疾病，会导致称为皮质结节的非癌性肿瘤在整个大脑和身体中生长，以及癫痫和自闭症等其他疾病。虽然药物可用于治疗该疾病的某些表现，但缺乏针对疾病的基本水平的安全且更有效的治疗方法。

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医学博士 Mustafa Sahin 实验室的新研究希望改变这种状况。在今天发表在Cell Reports上的一篇新论文中，他的研究团队发现一种称为热休克蛋白级联的细胞信号通路可能为 TSC 提供新的药物。

TSC 是由 TSC1 或 TSC2 基因突变引起的，这些突变共同构成了称为 TSC1/2 蛋白复合物的蛋白质。这种蛋白质复合物作用于称为雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 的机制靶标的重要复合物。当 TSC1/2 蛋白复合物无法抑制 mTORC1 时，整个 mTOR 通路进入超速驱动，导致异常细胞生长和疾病的其他神经学表现。

在这篇论文中，Sahin 的团队表明热休克蛋白信号机制恢复了正常的 mTOR 活性。

“找到一种替代途径，如热休克蛋白途径，纠正错误的 mTORC1 信号，可能会提供新的药物靶点并扩大 TSC 的治疗范围，”波士顿儿童医院转化神经科学中心和转化研究项目主任 Sahin 说.

纤毛是细胞表面的膜延伸。一些中枢神经系统疾病，如脑畸形、自闭症和智力障碍，已知具有纤毛基因突变和纤毛减少。TSC 细胞的纤毛也较少。

Sahin 的团队想更多地了解纤毛与神经元中受损的 mTOR 活动之间的潜在关系。“我们想看看这两者之间的串扰，看看它是如何被调节的，”第一作者、Sahin 实验室研究员 Alessia Di Nardo 博士说。

在 TSC 小鼠模型中，他们发现神经元中 TSC1/2蛋白活性的丧失导致纤毛减少。他们在研究 TSC 癫痫患者大脑皮质结节标本中存在的巨细胞时发现了相同的结果。

“越来越清楚的是，有许多神经精神疾病改变了纤毛，TSC 就是其中之一，”Sahin 说。“这使纤毛成为一种潜在的新颖且可能可药物化的信号通路，可用于靶向 TSC 的某些大脑表现。”

为了确定其中一些潜在目标，该团队建立了药物筛选试验。他们使用缺乏 TSC1/2 的突变大鼠神经元细胞，寻找能够干扰 mTORC1 活性并导致纤毛丢失的化合物。

“我们的热门药物是雷帕霉素，它证实了筛选是稳健的，”Di Nardo 说。接下来的命中包括两种 Hsp90 抑制剂：格尔德霉素 (GA) 和 17-烯丙基氨基-格尔德霉素 (17-AGG)。17-AGG 恢复了大鼠神经元细胞中的纤毛。

未经处理和经 17-AGG(一种 HSP 90 抑制剂)处理的 TSC 突变神经元。